Alla fine del secolo, nel 1496, si diffuse in Alessandria un’epidemia di sifilide, proveniente da Genova, poiché, questa malattia si propagava generalmente lungo le vie commerciali, soprattutto quelle che facevano capo a città portuali, dove era particolarmente radicata.
Durante tale epidemia si verificò un tragico episodio: tutti i corsi d’acqua dell’alessandrino che, gonfiati dalla pioggia continua, avevano formato un lago nella pianura che andava da Castellazzo sino ai piedi delle colline di Alessandria, travolsero le numerose persone che, per sfuggire al contagio, avevano cercato scampo fuori città
In questo periodo, in aggiunta alle grandi calamità sopra- descritte, compare anche la peste. Di questa peste, apparsa fra ottobre e dicembre del 1527, le cronache ci presentano un quadro spaventoso. «I cadaveri insepolti richiamarono in città branchi di lupi che, penetrati nelle case, divoravano i bambini incustoditi. Il Comune offrì premi in denaro a coloro che catturavano e consegnavano un lupo vivo o morto. Finita la peste i lupi scomparirono»